对于经伊马替尼治疗后出现广泛继发耐药，疾病进展的晚期GIST患者，尤其是出现KIT外显子17突变的，现有二线三线治疗药物获益有限。已有数据显示，瑞派替尼可广泛抑制KIT和PDGFRA突变且安全性良好。本文介绍一例经伊马替尼治疗多年后出现继发耐药的晚期GIST患者接受瑞派替尼二线治疗，8周后达到肿瘤退缩SD, ctDNA转阴且耐受良好，获得再次手术机会的患者治疗过程。期待未来，新型靶向药物的个体化治疗能使更多GIST患者获益。 患者，女，53岁，因“确诊胃间质瘤并肝转移综合治疗后6年，一线治疗进展1周”于2021-05-10就诊。 前期影像学检查及治疗 1）（2015-06-10）增强CT：胃底巨大肿块，考虑胃间质瘤可能性大。肝S5、6结节，考虑转移瘤可能。右侧肾上腺肿物（脂肪瘤可能性大），腹膜后多发小淋巴结，性质待定。（见下图） 2）胃肿物穿刺免疫组化：Ki-67约20%（＋），CD117（＋），DOG-1（＋），CD34（＋），PDGFRa（＋），Actin（－），S-100（－），Desmin（－）。 3）2015-06伊马替尼400mg QD治疗，治疗8个月后最佳判效PR，2016-02外院行手术治疗（仅切除胃原发灶，肝转移未处理），术后基因检测：KIT基因外显子11突变。术后恢复伊马替尼治疗，因不良反应，剂量调整为300mg QD。 2015-06-10 首诊CT （胃底巨大囊实性占位并肝S6转移） 4）术后2年半（2018-07）自行停药，规律复查，2019-05（停药后8月）腹部增强CT复查：腹腔、肝脏多发病灶，病情评价为PD。重新开始伊马替尼300mg QD治疗，复查最佳判效PR（Choi标准）。病人自此持续规律服药，药物浓度和影像均定期复查。 2019-05-22 CT 提示自行停药后肿瘤进展，并新见肝脏转移（S1,S5,S6） 我院就诊后处理 伊马替尼一线治疗PD，换瑞派替尼二线治疗显效： 1）影像学检查 ①2021-05-18 PET-CT（增强）：1.右侧肝肾隐窝、右侧腹腔（肠系膜区及大网膜区）多发转移瘤（较前为新发），2.肝S1、5、6转移瘤，与前相仿。 2021-05-18上腹部CT 2021-05-18 PET-CT 2）分子检测 ①肝肾隐窝新发病灶穿刺组织免疫组化：SDHB（＋），DOG-1（＋），CD117（＋），CD34大部分（＋），Ki-67热点区约50%（＋），符合GIST转移，一线治疗进展； ②外周血ctDNA及组织基因检测均显示：c-Kit外显子11（K558_E562del）、17（D816del）突变，PDGFRB外显子3（S55*）突变。 3）2021-06-01 经本院MDT讨论，病人符合一线治疗广泛性进展，尽管病灶可以全部切除，但没有有效靶向治疗的基础上，手术不能获益。目前继发突变明确（KIT exon17 D816del），舒尼替尼二线治疗很可能无法获益。瑞戈非尼和瑞派替尼相比，后者客观缓解率（ORR）更高，安全性更优。结合病人意愿，期望尽快获得药物控制后接受积极的再次手术治疗，实现NED状态，延长生存。显然，作为个体化治疗推荐，瑞派替尼更合适。因此，经过充分沟通，病人选择接受瑞派替尼 150mg QD治疗。 ①治疗2周，外周血ctDNA：KIT 外显子11突变丰度：4.0%→0，KIT外显子17突变丰度：2.6%→0。 ②治疗4周，外院MR复查判效SD。治疗8周，我院上腹部MR：1.肝肾隐窝及右侧腹腔多发结节均较前缩小，其中主要病灶长径退缩17%。3.肝S1、5、6病变，较前相仿，总体疗效评价SD。 2021-08-20 瑞派替尼治疗8周 疗效判定：肿瘤退缩的SD 4）经过再次MDT讨论，认为手术时间成熟。 2021-08-24 我院手术：探查腹腔，胃呈术后改变，腹腔转移肿瘤分别位于肝肾隐窝（单发，4×3cm）、大网膜（多发，0.2-0.6cm，广泛分布，以右侧为主）、膈肌腹膜（多发、散在分布,0.2-1.5cm）、肝转移瘤3处（肝S1段，1.2cm；肝S5段，3.5×3.0cm；肝S6段，2.0×1.5cm）、右肾上腺肿物（单发，2.8×2.5cm）。遂行“腹腔转移性间质瘤切除＋大网膜切除＋右侧膈肌多发转移瘤切除＋肝转移瘤切除＋右侧肾上腺肿物切除术”。 A. 肝S5，S6转移瘤；B. 肝肾隐窝转移瘤；C. 肾上腺肿物（髓脂肪瘤）；D. 膈肌腹膜转移；E. 肝S1转移瘤; F. 大网膜和种植结节 术后病理：符合GIST治疗后改变（低度效应）。 术后肿瘤组织行NGS检测提示，肝肾隐窝病灶和腹膜多发种植病灶均存在KIT 外显子11和17突变。术前血ctDNA检测（服药后8周）以及服药前基线、服药后2周，结果如下图所示： 5）本次术后再次MDT讨论，考虑到腹膜多发转移均存在KIT继发外显子17突变，提示耐药病灶分布广泛，建议继续维持瑞派替尼治疗。患者于手术前5天停服瑞派替尼，术后7天恢复瑞派替尼治疗。整个8周治疗期间，出现的考虑与瑞派替尼相关的不良事件：脱发1级，足部皮肤反应（主要着力处角质化）1级，安全性良好，剂量一直持续150mg QD治疗。 专家点评 胃肠间质瘤(GIST)是胃肠道最常见的间叶性肿瘤，GIST多见于胃(50%-60%)或小肠(30%-40%)。肝和腹膜是原发GIST术后最常见的转移部位，约40%的患者会发生术后转移或复发[1]，而像本例一样，首诊合并转移的GIST约占20%[1]。 GIST中约70%-80%与基因KIT的功能获得性突变有关，对于该突变有效且耐受性良好的靶向药—伊马替尼，是GIST的一线标准治疗用药。尽管伊马替尼对许多GIST患者有效，但经过一段时间治疗，伊马替尼会发生继发耐药[2]。该患者首诊合并肝转移，前期外院一线治疗获益并接受过手术治疗（仅切除原发灶），术后应长期维持伊马替尼治疗，但患者自行停药，肿瘤很快进展，尽管再次使用伊马替尼而获益，但最终在伊马替尼治疗6年后出现继发耐药，肿瘤广泛进展，下一步治疗成为决策关键。本例患者，经我院MDT讨论，考虑到治疗目标、结合患者意愿，采取了个体化治疗，直接二线使用瑞派替尼治疗。 对于伊马替尼耐药或者不耐受的晚期GIST，舒尼替尼是二线治疗标准用药，由于该患者继发KIT外显子17突变，舒尼替尼对该突变类型很可能无效。瑞戈非尼在舒尼替尼治疗失败后的中位无进展生存时间（mPFS） 4.8个月，客观缓解率（ORR）4.5%，研究表明部分KIT外显子17突变的患者对瑞戈非尼存在耐药的情况，且药物相关不良反应较大（包括手足皮肤反应、高血压、腹泻等）[3]。而瑞派替尼是一种耐受性良好的开关控制抑制剂，广泛抑制KIT和PDGFRA突变。基于I期研究，瑞派替尼用于伊马替尼耐药后的晚期GIST患者的二线治疗ORR和mPFS分别为19.4%和10.7个月，在疗效和药物安全性方面都显示出良好的应用潜力。同时，在2021版《CSCO胃肠间质瘤诊疗指南》中，二线治疗III级推荐中增加了瑞派替尼（3类证据）[4]。本例选择瑞派替尼进行个体化治疗，主要期待瑞派替尼针对此耐药突变的有效性和安全性，希望创造机会再次手术。已经有大量回顾性研究支持晚期GIST靶向联合手术治疗的积极作用。从治疗的整体过程可见，本例患者接受瑞派替尼治疗获得了成功。 患者二次手术前服用瑞派替尼反应良好，ctDNA转阴，影像学显示肿瘤病灶较前缩小，且该患者与瑞派替尼治疗相关的不良反应均为1级并可耐受，提示治疗的有效性和安全性良好。外周血ctDNA检测作为一种微创检测技术，具有无创、安全、灵活便捷、克服肿瘤异质性等优势，允许随时间进行系列评估，在肺癌、乳腺癌的诊断、耐药机制探索、术后微小残留病灶（MRD）监测、预后等多方面广泛应用[5]。本例患者应用ctDNA动态监测治疗判效与影像判效高度一致，并较影像学判效更早显示出有效的治疗反应，为临床治疗提供了有益的参考。 该患者第二次手术切除的标本行基因检测提示：存在KIT 外显子17突变位点的病灶均为一线治疗进展后的新发病灶（膈肌、腹膜、肝肾隐窝结节），这一现象表明继发耐药在体内多个病灶中广泛存在，若术后重新用回伊马替尼，很可能导致短时间内肿瘤复发或其它部位的转移,因此综合考虑后建议继续服用瑞派替尼。 瑞派替尼作为机制创新、安全性良好的KIT/PDGFRA抑制剂，在晚期GIST治疗中是重要的靶向治疗选择。我们非常期待瑞派替尼对比舒尼替尼的二线III期临床试验结果，期待高效低毒的新型药物瑞派替尼能够让更多GIST患者受益。 参考文献： [1]. Hirota S, Isozaki K, Moriyama Y, Hashimoto K, Nishida T, Ishiguro S, et al. Gain-of-function mutations of c-Kit in human gastrointestinal stromal tumors. Science (New York, NY). 1998;279(5350):577-80. [2]. Demetri GD, von Mehren M, Blanke CD, Van den Abbeele AD, Eisenberg B, Roberts PJ, et al. Efficacy and safety of imatinib mesylate in advanced gastrointestinal stromal tumors. The New England journal of medicine. 2002;347(7):472-80. [3]. Demetri GD, Reichardt P, Kang YK, Blay JY, Rutkowski P, Gelderblom H, et al. Efficacy and safety of regorafenib for advanced gastrointestinal stromal tumours after failure of imatinib and sunitinib (GRID): an international, multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet (London, England). 2013;381(9863):295-302. [4]. Janku F, Abdul Razak AR, Chi P, Heinrich MC, von Mehren M, Jones RL, et al. Switch Control Inhibition of KIT and PDGFRA in Patients With Advanced Gastrointestinal Stromal Tumor: A Phase I Study of RipRETinib. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2020;38(28):3294-303. [5]. Xu H, Chen L, Shao Y, Zhu D, Zhi X, Zhang Q, et al. Clinical Application of Circulating Tumor DNA in the Genetic Analysis of Patients with Advanced GIST. Mol Cancer Ther. 2018;17(1):290-6. ZMCNNP20211008003病例简介
基本情况
病史总结
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